Друзья, представляем вашему вниманию очень подробную статью про ковидофашизм с научной точки зрения под названием «Генная терапия и эксперимент над здоровым населением».
Проблемы создания иммунопрофилактических препаратов против коронавирусных инфекций
Антителозависимое усиление инфекции (ADE) является серьезной проблемой для эпидемиологии, разработки вакцин и лекарственной терапии на основе антител. Антителозависимое усиление — это явление, при котором уже существующие плохо нейтрализующие антитела в крови человека или животного приводят к усилению инфекции, заражению которой он подвергся.
Это достаточно распространенное явление, которое активно изучается в настоящее время. PubMed выдает в поиске более 2700 статей по запросу: Antibody-Dependent Enhancement.
Антителозависимое усиление наблюдается при заражении: различными штаммами коронавирусов, вирусом Эбола, вирусом Зика (Денге), RSV (респираторно-синцитиальный вирус человека) и некоторыми штаммами гриппа (H1N1, H2N2, H3N2 и др.). Эффект ADE приводит, как правило, к тяжелым аутоиммунным патологиям, которые способны вызывать летальный исход.
В случаях RSV смертельные иммунопатологии могут быть индуцированы также клеточной памятью.
Также в ряде публикаций можно встретить описание вакцинозависимого усиления заболевания. Наибольший страх среди вакцинологов вызывает вероятность создания вакцины, которая не только неэффективна, но ещё и усугубляет заболевание. К сожалению, это часто наблюдается в случае вакцин против коронавирусов.
Механизмы антителозависимого усиления инфекции до конца не изучены. В 2020 г. случился всплеск публикаций на тему: «Антителозависимое усиление инфекции в сочетании с SARS-CoV-2». Проблемы, связанные с этим эффектом и новым заболеванием, условно можно разделить на два типа:
- усиление проникновения вируса внутрь клетки и его репликации (РАЗМНОЖЕНИЯ);
- образование иммунных комплексов, вызывающих усиленное воспаление (цитокиновый шторм) и иммунопатологии (аутоиммунные реакции Th2-типа).
ЭТО – те самые иммунопатологии легких, которые наблюдались в тяжелых и смертельных случаях у пациентов, страдающих от COVID-19. Было высказано предположение, что оба эти механизма возникают в случае, когда антитела связываются с вирусными антигенами, но не блокируют и не нейтрализуют их. Это может происходить как из-за недостаточной концентрации специфических антител, так и из-за быстрой мутации вируса. По данным независимой организации GISAID, в период с декабря 2019 года по декабрь 2020 года было получено около 4000 геномных разновидностей hCoV-19 по всему миру из всех стран, включая Россию.
Возможно поэтому ни к одному из видов ОРВИ (а так называемый COVID-19 – это именно ОРВИ) при естественном протекании заболевания не вырабатывается устойчивый иммунитет. Организм вырабатывает антитела, для преодоления заболевания, а затем стремиться избавиться от них, чтобы не столкнуться с более серьезной проблемой.
Шиповидный белок (S-белок, спайк-белок) коронавируса опосредует проникновение вируса в клетки. Он связывается с рецептором на поверхности клетки-хозяина, а затем происходит слияние мембран вируса и хозяина.
На клеточном уровне было показано, что нейтрализующее моноклональное антитело (MAb), которое нацелено на рецептор-связывающий домен коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS), опосредует проникновение этого вируса в клетку человека. MAb связывается с поверхностным «шипом» вируса, вызывая, таким образом, конформационные изменения и облегчая его протеолитическую активацию. В тоже время MAb связывается с рецептором Fc IgG на поверхности клетки человека, увеличивая способность вируса проникать в клетку хозяина. Эти данные предполагают, что комплекс антитело / Fc-рецептор функционально имитирует вирусный рецептор, опосредуя проникновение вируса внутрь клеток.
Именно явление антителозависимого усиления может объяснить, как одно и то же заболевание для одних людей протекает «бессимптомно», а для других заканчивается смертью. Антителозависимое усиление модулирует иммунный ответ и может вызывать стойкое воспаление, лимфопению и/или цитокиновый шторм, что и было зарегистрировано в тяжелых и смертельных случаях пациентов с COVID-19.
Повышенная заболеваемость и смертность наблюдались у котят, иммунизированных против вируса инфекционного перитонита кошек (FIPV), коронавируса типа I, когда они подвергались воздействию FIPV после прохождения вакцинации. Этот процесс опосредуется субнейтрализующими антителами, которые способствуют проникновению вируса в макрофаги по механизму формирования комплекса с Fc-рецептором, как это описано для MERS.
Ещё в 1959 г, когда понятие «антителозависимое усиление инфекции» не существовало, исследователи обратили внимание, что добавление в кровь иммунизированных кроликов соответствующего специфического антигена или в кровь животных из контрольной группы, которых не вакцинировали, смеси антиген-антитело, влияет на механизм свертывания крови, вызывая заметное сокращение времени коагуляции в пробирке (in vitro). Тогда же и было сделано первое предположение, что взаимодействие антиген-антитело может быть вовлечено в повреждение тканей животных и людей (in vivo).
Эффект ADE также был получен при тестировании иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV на животных моделях ещё до 2019 г. По результатам этих экспериментов авторы сделали следующие выводы: вакцины против SARS-CoV индуцируют антитела и теоретически защищают от заражения SARS-CoV. Однако повторное заражение животных, получивших любую из таких вакцин, приводит к возникновению иммунопатологий Th2-типа, что предполагает гиперчувствительность к компонентам SARS-CoV (во всех случаях наблюдались иммунопатологии легких, за исключением MVA вакцины, которая вызывала иммунопатологии печени).
Кроме того, эти же исследователи выразили свою обеспокоенность и указали на опасность использования таких вакцин для людей. Ученые ссылаются на неудачную попытку вакцинировать маленьких детей инактивированным препаратом против RSV (респираторно-синцитиального вируса). Вакцинированные дети впоследствии заразились этим вирусом и перенесли тяжелое заболевание, требующее госпитализации, двое из них умерли. Практически у всех наблюдались иммунопатологические реакции Th2-типа. О дальнейшей судьбе этих детей неизвестно.
Вывод из этого опыта был очевиден: заболевание легких RSV было усилено предшествующей вакцинацией. Последующие исследования на животных моделях, показали, что инактивированная вакцина RSV индуцирует повышенный ответ CD4 + T-лимфоцитов, главным образом клеток Th2, и возникновение отложений иммунных комплексов в тканях легких. Такой тип тканевого ответа связан с увеличением цитокинов типа 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), и притоком эозинофилов в инфицированное легкое. Иммунопатологические процессы, вызванные вакцинацией с последующим повторным заражением RSV, имеют значительное сходство с процессами, индуцированными вакцинами против SARS-CoV.
В более поздних исследованиях (2018 г) было показано, что такая летальная иммунопатология может быть индуцирована клеточной памятью CD8 T-клеток.
Каким образом разработчики современных иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 хотя бы попытались обойти эффект ADE и/или вакцинозависимое усиление заболевание – нигде не указано.
Типы иммунопрофилактических препаратов против коронавирусных инфекций
Утвержденные препараты (15 шт):
Генная терапия
Препараты на аденовирусных векторах: AstraZeneсa, Janssen, Гам-Ковид-Вак (торговая марка “Спутник V”), Sputnik Light, Convidicea
мРНК препараты: Moderna, Pfizer
Белковые препараты
Рекомбинантные белковые препараты: ZF2001
Рекомбинантные белковые препараты с адъювантом: ЭпиВакКорона
Вакцины
Инактивированные цельновирусные вакцины: Covaxin, QazVac (QazCovid-in)
Инактивированные цельновирусные вакцины на клеточной линии Vero: Sinopharm, BBIBP-CorV, CoronaVac
Инактивированные цельновирусные вакцины с адъювантом: КовиВак
Препараты – кандидаты:
Генная терапия
Препараты на вирусных векторах: GRAd-COV2, VXA-CoV2-1, MVA-SARS-2-S, TMV-083, V590, COVID‑19/aAPC, LV-SMENP-DC, COH04S1, IIBR-100 (Brilife)
мРНК препараты: CVnCoV, ARCT-021, LNP-nCoVsaRNA, ChulaCov19
ДНК препараты: INO-4800, AG0301-COVID19, ZyCoV-D, GX-19, CORVax
Белковые препараты
Рекомбинантные белковые препараты: NVX‑CoV2373, KBP-COVID-19, SCB-2019, COVAX-19, FINLAY-FR, CoVac-1, UB-612, CoVLP, BECOV2
Вакцины
Инактивированные цельновирусные вакцины: VLA2001
Живой вирус: Codagenix Serum Institut of India
Неудачные разработки иммунопрофилактических препаратов против коронавирусных инфекций до 2019 г.:
Генная терапия
Препараты на вирусных векторах: Рекомбинантная MVA-векторная вакцина; Вакцина на основе рекомбинантного аденовируса 5, экспрессирующего S-белки штамма MERS
Белковые препараты
Рекомбинантные белковые препараты: Вакцина на основе рекомбинантной ДНК S-белка, произведенная в клетках насекомых и очищенная с помощью колоночной хроматографии (с квасцовым адъювантом и без); Вакцина, содержащая вирусоподобные частицы, S-белки SARS-CoV и пр. компоненты
Вакцины
Инактивированные цельновирусные вакцины: Цельно вирусная вакцина, приготовленная на тканевых культурах Vero, зонально центрифугированная и дважды инактивирована формалином и УФ-облучением (с квасцовым адъювантом и без); Цельно вирусная вакцина, очищенная, инактивированная бета-пропиолактоном и облучением (с квасцовым адъювантом)
На январь 2021 г. в разработке уже находилось более 300 различных иммунопрофилактических препаратов. Более 40 из них проходили клиническую оценку, т.е. проводились испытания на людях, 10 из них на тот момент уже завершили III клиническую фазу испытаний.
Это значит, что речь идет о сотнях тысяч человек, которых уже использовали как лабораторных животных. Останавливаться на этом никто не собирается. В настоящее время PubMed насчитывает более 7000 публикаций (7215), посвященных разработке и испытанию этих фармпродуктов.
Абсолютно все когда-либо разрабатываемые иммунопрофилактические препараты против коронавирусных инфекций направлены на выработку антител к S-белкам.
И разработчики в качестве подтверждения эффективности таких препаратов демонстрируют результаты определения связывающих антител в крови вакцинированных людей. Наличие антител обычно устанавливают методом иммуноферментного анализа (ELISA). Однако этот метод не позволяет различить между собой нейтрализующие и только связывающие антитела.
Таким образом, выработка антител в крови пациентов не свидетельствует о том, что они защищены, напротив, эти люди находятся в группе риска развития различных хронических заболеваний аутоиммунного происхождения.
Также следует отметить, что принцип создания новых иммунопрофилактических препаратов фактически не отличается от принципа создания аналогичных препаратов, потерпевших неудачу до 2019 г.
Большинство из описанных препаратов не являются вакцинами в классическом понимании. Согласно пояснительным запискам ВОЗ большинство этих препаратов не являются утвержденными вакцинами, и их «защитные свойства» могут подействовать не на всех. Следует также отметить, что ни для одного из препаратов не были проведены исследования, подтверждающие их возможные защитные функции. Ни для одного из современных препаратов не были опубликованы результаты доклинических исследований. Ни один из утвержденных препаратов не был проверен на ADE. Перечисленные замечания при этом чаще всего отражены в официальных инструкциях к препаратам.
Генная терапия – медицинский эксперимент над здоровым населением мира
Что такое генная терапия? Это вторжение чужеродного генетического материала в нашу плоть на клеточном уровне. Если вы не разбираетесь в генетике, представьте себе, что в качестве программы антивируса на ваш компьютер предлагают запустить вирусы, которые якобы будут защищать вашу машину от других вирусов, внося бесконтрольные изменения в операционную систему.
Иммунопрофилактические препараты – на основе ДНК, мРНК и различных вирусных векторов – ВОЗ официально называет генной терапией. Генная терапия — это более широкое понятие чем геномное редактирование, которое также входит в определение генной терапии.
Геномное редактирование — это изменение в последовательности ДНК, тогда как генная терапия может влиять на геном, не изменяя последовательности ДНК, это может быть эпигенетическое регулирование, клеточное перепрограммирование (имитация мутаций, влияние на клеточные функции и дифференцирование клеток) и влияние на экспрессию тех или иных генов (т.е. активность одних генов может быть подавлена, а других усилена).
Такое грубое вторжение в молекулярный сигнал живой клетки может запустить ряд патологических процессов, от онкологических заболеваний до преждевременного старения.
мРНК-вакцины обычно представляют собой липидные наночастицы, внутри которых находятся мРНК. То есть для создания таких частиц действительно используются высокие технологии по синтезу надмолекулярных структур.
Химия и тем более биохимия наноуровня ИМЕЮТ ряд уникальных и до конца не изученных особенностей.
Липидные наночастицы сливаются с мембраной клетки и высвобождают мРНК в цитоплазматическое пространство, в общем, ведут себя подобно вирусу. Чужеродные мРНК используют естественный механизм производства белка внутри человеческих клеток, т.е. наши рибосомы и строительный материал для биосинтеза белка. В случае с мРНК препаратами против SARS-CoV-2 речь идет о трансляции (биосинтезе) полноразмерного мутантного гликопротеина S-белка вируса SARS-CoV-2 внутри клеток человека. Производители таких препаратов приписывают себе в заслуги, что создание мРНК-вакцин представляет собой бесклеточный процесс. Проще говоря, если для создания цельновирусных вакцин патоген предварительно выращивали на клеточных линиях эмбрионов человека или животных, то мРНК-вакцины запускают производство отдельно взятых вирусных компонентов (в данном случае S-белков) непосредственно в организме живых здоровых людей.
По замыслу разработчиков, после такого биосинтеза иммунная система человека распознает спайковый белок и идентифицирует его как инородное тело. Таким образом генерируются антитела для борьбы с белком.
Однако, иммунная система — это очень тонкий и сложный инструмент. И в данном случае она будет реагировать не столько на чужеродный белок, сколько на «фашистские» клетки, принявшиеся его синтезировать (т.е. клетки, внутрь которых проникли основные компоненты мРНК-вакцины). А это прямой путь к индуцированию аутоиммунных патологий, т.е. иммунная система не просто сформирует некие антитела, она ополчится на клетки собственного организма, производящие эти S-белки.
Именно такая реакция иммунной системы была использована для создания ДНК-вакцин, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. Данная концепция заключается в том, что фрагмент ДНК, кодирующий ассоциированные с опухолью антигены, может быть доставлен с помощью вакцины для индукции иммунного ответа против раковых клеток, которые экспрессируют указанный антиген.
Идея заключается в том, что инфицированные химерным аденовирусом раковые клетки запустят экспрессию трансгенов, и спровоцируют иммунную систему на убийство этих клеток. А расчет на то, что при этом не пострадают здоровые ткани, базируется на том, что аденовирус с дефицитной репликацией может размножаться только в раковых клетках.
Репликацию аденовируса блокирует белок RB, угнетая фактор транскрипции E2F. Для устранения этой неприятности аденовирус имеет ген E1A, который кодирует белок, связывающий белок RB. Таким образом, делеции в гене E1A приводят к тому, что производимый белок не может связать белок RB, и репликация в здоровых клетках не запускается. Тогда как в раковых клетках белок RB инактивирован и для запуска репликации аденовируса белок кодируемый геном E1A не нужен.
Кстати говоря, каким образом была подавлена репликация анденовирусных вакцин против SARS-CoV-2 – не указано ни в инструкциях, ни в научных публикациях. Если для их создания был использован тот же метод, что и для противораковых препаратов, то такие вакцины крайне опасны для онкологических больных.
Разработчики иммунопрофилактических ДНК-препаратов признаются, что индукция иммунного ответа на экспрессированный трансген представляет потенциальную опасность для протокола генной терапии.
Векторные вакцины (такие как Спутник V и AstraZeneсa) — это препараты, полученные с помощью генной инженерии, т.е. представляют собой ГМО продукты. В этой связи хочется отметить, что для России и Евразийского экономического союза маркировка ГМО продуктов является обязательной (КоАП РФ ст. 14.46.1). И хотя эти требования распространяются на пищевую продукцию, достаточно странно, что такая маркировка отсутствует на препаратах, предназначенных для прямого введения в организм человека в виде инъекций.
Проникая внутрь клетки, вирусная вакцина вызывает экспрессию (биосинтез с ДНК-матрицы вакцины) чужеродных белков, провоцируя, таким образом, иммунный ответ.
Спутник V и AstraZeneсa созданы на основе аденовирусов.
Аденовирусы — семейство ДНК-содержащих вирусов без липопротеиновой оболочки. Аденовирусы приводят к инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей. Однако серотипы 5 и 26, которые были использованы для производства Спутник V, не опасны для человека.
Аденовирусные векторы также широко используются как средства доставки в экспериментах по геномному редактированию. Генно-модифицированные аденовирусы сами по себе могут вызывать и тяжелые воспалительные реакции, и иммунные патологии.
В препаратах Спутник V и AstraZeneсa аденовирусные транспортеры несут чужеродный, искусственно синтезированный ген S-белка (поскольку коронавирусы – это РНК-вирусы). Такие «вакцины» мало чем отличаются от методов геномного редактирования с использованием тех же транспортеров, как это было показано, например, на животной модели при попытке устранения нистагма у мышей, накаутированных по гену GPR143, ассоциированному с этим заболеванием. Накаутные мыши (т.е. лишенные одного гена, в данном случае GPR143) были получены методом ЭКО, они ожидаемо страдали глазным альбинизмом и нистагмом. Затем этих животных подвергли генной терапии. Аденоассоциированный вирус-вектор-опосредованный перенос гена GPR143 на сетчатку глаза таких мышей привел к значительному восстановлению функциональных нарушений сетчатки и увеличил количество меланосом.
Таким образом, ДНК-вакцины для лечения онкологических заболеваний, препараты для геномного редактирования на аденовирусных носителях и векторные вакцины против SARS-CoV-2 – имеют одинаковый дизайн, т.е. представляют собой ГМО аденовирусный вектор, лишенный способности к размножению (репликации), в который встроен чужеродный ген.
Поскольку аденовирусы способны переносить целые гены и встраивать их в геном клеток млекопитающих, как было показано в экспериментах на животных и клеточных линиях человека, у нас нет никаких гарантий, что геном человека после такой вакцинации не будет генно-модифицирован со всеми вытекающими. Таким образом, ДНК-вакцины несут прямую угрозу бесконтрольного редактирования генома человека.
В общем и целом, генная терапия, как и геномное редактирование, – это экспериментальные направления, исследования которых не обязательно должно завершиться успешным применением подобных препаратов для людей.
Возникает очень серьезный вопрос, как ВОЗ могла одобрить массовую экспериментальную генную терапию среди здорового населения всего мира?
Приведу ещё один пример, чем может быть интересна генная терапия.
В настоящее время активно разрабатываются такие направления как, оптогенетика, хемогенетика и магнитогенетика, это методы воздействия на поведение животных за счет стимуляции нейронов. Если первые два требуют вмешательства внутрь черепа, то ген белка магнето доставляется в клетки с помощью вирусного носителя. После такого редактирования генома нейроны головного мозга становятся чувствительны к воздействию магнитного поля и поведением животных можно управлять.
Так, например, ген белка магнето был встроен в дофаминовые нейроны мыши, которые принимают активное участие в системе вознаграждения головного мозга. Затем эти животные были помещены в специальную клетку, которая имела намагниченные отсеки. Было зарегистрировано, что ГМО мыши предпочитали находиться в намагниченных участках клетки, тогда как животные из контрольной группы оставались невосприимчивы к магнитному полю.
Это только малая часть того, что несет в себе генная терапия.
Наука генетика в настоящее время пошла не тем путем, концепция: одна мутация – один ген – один признак или болезнь, – представляет собой крайне упрощенную схему. В этом ключе более корректно говорить о гаплотипе и мутационном пороге. Мутации могут усиливать друг друга, а могут перекрывать. Более того, одна и та же мутация может нести как отрицательный, так и защитный эффект.
Человечество ещё слишком далеко от понимания того, что же такое геном, насколько он сложен и можно ли его редактировать. Вмешательство в такие базовые настройки может привести к необратимым последствиям.
Геноцид, одобренный ВОЗ
На официальном сайте ВОЗ написано:
«Как ВОЗ способствует обеспечению безопасности вакцин? ВОЗ работает над обеспечением того, чтобы все люди во всем мире были защищены с помощью безопасных и эффективных вакцин. С этой целью мы помогаем странам создавать надежные системы безопасности вакцин и применять строгие международные стандарты для их регулирования.
Вместе с учеными из разных стран мира эксперты ВОЗ осуществляют постоянный мониторинг в целях сохранения безопасности вакцин. Мы также сотрудничаем с партнерами для оказания содействия странам в проведении расследований в случае возникновения потенциальных проблем и информировании о таких случаях.»Любые неожиданные побочные эффекты, о которых сообщается ВОЗ, оцениваются независимой группой экспертов под названием «Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин».
И после такого громкого заявления ВОЗ одобряет серию иммунопрофилактических препаратов против невыделенного вируса SARS-CoV-2, для которого не были выполнены постулаты Коха, не доказана причинно-следственная связь со вспышкой атипичной пневмонии в Ухане.
Согласно постулатам Коха, для того чтобы доказать, что то или иное заболевание вызвано конкретным возбудителем, этот возбудитель должен быть выделен из жидкостей больного человека, затем этим возбудитель следует заразить здорового испытуемого, убедиться, что он заболел точно таким же заболеванием, как и пациент, от которого был получен возбудитель. Затем возбудитель должен быть снова выделен из жидкостей зараженного испытуемого, после чего необходимо сравнить между собой возбудители, полученные от этих двух больных, и убедиться, что это один и тот же возбудитель. Ничего подобного в случае в SARS-CoV-2 сделано не было.
Вместо этого было заявлено, что секвенирование метагеномной РНК образца жидкости бронхоальвеолярного лаважа, полученного от пациента, выявило новый штамм РНК-вируса из семейства коронавирусов. Однако в действительности была проведена следующая работа: секвенировано 56 565 928 последовательностей, которые были собраны de novo и проверены на потенциальные этиологические агенты. Всего было получено 384096 таких контигов (искусственно созданных последовательностей в процессе сборки). Самый длинный из них – 30 474 нуклеотидов – был обнаружен в наиболее высокой концентрации, и его нуклеотидная последовательность на 89,1% совпадала с последовательностями группы SARS-подобных коронавирусов (род Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus), которые ранее были обнаружены у летучих мышей в Китае.
Таким образом, новый штамм коронавируса (геном, окруженный мембраной с S-белками) не был выделен из легочной жидкости пациентов, страдающих от предположительно нового заболевания. Была получена лишь некая искусственно собранная последовательность, напоминающая SARS-подобные вирусы. Это означает, что причинно-следственная связь между новым вирусом и заболеванием до сих пор не доказана.
Как вообще ВОЗ могла одобрить программу такой масштабной вакцинации против ОРВИ — заболевания, смертность от которого составляет менее 0,03 %?
Для чего разрабатывается такое огромное количество различных «вакцин» против коронавирусной инфекции, более 300?
Согласно 3 п. Нюрнбергского кодекса 1947 года:
«Эксперимент (над людьми) должен основываться на данных, полученных в лабораторных исследованиях на животных (!!!), знании истории развития (!!!) данного заболевания или других изучаемых проблем (!!!). Его проведение должно быть так организовано, чтобы ожидаемые результаты оправдывали сам факт его проведения».
Однако ни один из производителей иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 не обнародовал результаты доклинических испытаний (если, конечно, они были проведены, учитывая скорость создания препаратов), которые по всем правилам должны проводиться на животных моделях и клеточных линиях.
Прежде чем начинать какой-либо эксперимент, а тем более разработку, исследователи проводят литературный поиск, с целью собрать данные, которые уже известны по заданной тематике. В этом ключе совершенно не понятно, как производители иммунопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 обходили проблему (если обходили) антителозависимого усиления инфекции? Каким образом они могут доказать, что такое серьезное побочное явление, которое может сделать человека инвалидом или привести к смерти, не вызывают разработанные ими продукты? И почему ВОЗ не озаботилась этими вопросами?
И наконец, почему ВОЗ решила подвергнуть генной терапии все здоровое население мира?
Таким образом, ВОЗ в настоящее время совершает преступление против человечества без срока давности.
Автор статьи – Кириченко Елена Николаевна